Противоопухолевое действие пептидов

В.В. Малинин, профессор, доктор медицинских наук.

Современный период развития медицины характеризуется значительными достижениями в области создания лекарственных средств на основе пептидов, изучением их клинической эффективности и обоснованием целесообразности применения в комплексной терапии различных заболеваний и патологических состояний. Исследование механизмов действия пептидов приобретает особую значимость в связи с развитием биологической терапии опухолей, направленной на повышение защитных функций организма.

С целью оценки влияния природных и синтетических пептидов на канцерогенез изучали действие этих пептидных препаратов на рост спонтанных, индуцированных и перевиваемых опухолей у экспериментальных животных.

Результаты исследований свидетельствуют о том, что пептиды обладают выраженным протекторным действием при экспериментальном канцерогенезе и оказывают модулирующее влияние на иммунную и нейроэндокринную системы организма при опухолевом процессе.

Применение природных пептидов у мышей и крыс способствовало достоверному снижению частоты развития спонтанных опухолей в 1,5-2,5 раза и увеличению продолжительности жизни животных на 30-40%. При этом также наблюдалось увеличение показателей клеточного иммунитета.

При изучении влияния природных пептидов на индуцированный радиационным воздействием канцерогенез было установлено отчетливое тормозящее действие препаратов на рост опухолей. Число крыс, у которых развились злокачественные опухоли, в подопытной группе было в 1,9-2,7 раза меньше, чем в контроле. Средний латентный период возникновения опухолей в группе крыс, получавших природные пептиды, был в среднем на 2 мес больше по сравнению с показателями в контроле.

У облученных мышей, которым вводили природные пептиды, частота всех опухолей составила 28 %, тогда как у облученных животных в контроле этот показатель равнялся 92 %. Число злокачественных опухолей снижалось при введении препаратов в 10 раз.

Влияние природных пептидов на химический канцерогенез было исследовано на модели аденокарцином молочной железы крыс, индуцированных введением 7,12–диметилбенз(а)антрацена. У контрольных животных под влиянием канцерогена аденокарциномы молочной железы развились в 80 % случаев, а при введении пептидов – лишь в 25 %. При этом в 3 раза снизилась множественность возникновения аденокарцином.

Важное значение для оценки антимутагенных и антиканцерогенных свойств пептидных препаратов имеют результаты, полученные при изучении их влияния на трансплацентарный канцерогенез у крыс, которые подвергались во время беременности воздействию нитрозоэтилмочевины. Как известно, при введении нитрозоэтилмочевины крысам–самкам у потомства с высокой частотой развиваются глиальные опухоли центральной нервной системы и невриномы периферических нервов. Введение природных пептидов способствовало увеличению латентного периода развития опухолей в среднем на 2 мес, снижению индекса множественности опухолей в 1,4 раза, уменьшению частоты новообразований спинного мозга и почек и увеличению продолжительности жизни животных.

Данные о том, что природные пептиды вызывают торможение канцерогенеза и увеличение сроков жизни лабораторных животных, послужили основанием для исследования влияния синтетических пептидов (аналоги эндогенных) на эти показатели.

Применение ди- и тетрапептидов оказывало угнетающее действие на спонтанный канцерогенез у мышей, что выражалось в снижении в 1,5 раза частоты развития всех опухолей и в 1,9 раза множественности новообразований. Динамика выживаемости во всех исследуемых группах животных существенно не отличалась до возраста 22 мес, после чего наблюдали отчетливое уменьшение смертности под влиянием пептидов.

При введении дипептида крысам, подвергавшимся воздействию радиоактивного излучения от смеси 90Sr и 137Cs, наблюдалось торможение развития злокачественных опухолей, в частности, снижение частоты возникновения аденокарцином молочной железы. При этом было отмечено увеличение максимальной продолжительности жизни на 4,6 мес по сравнению с животными контрольной группы.

Установлено, что тетрапептид подавлял рост опухолей толстой кишки, индуцированных 1,2–диметилгидразином. Эффект этого препарата выражался в снижении множественности опухолей и их размера.

При изучении влияния синтетических пептидов на возникновение и развитие рака мочевого пузыря, индуцированного канцерогеном селективного действия N-бутил-N-(4-гидроксибутил)нитрозамином, установлено, что при введении дипептида опухоли возникли у 56% животных, в то время как в контрольной группе - в 75,5% случаев. При действии препарата отмечено уменьшение в 2 раза развития пренеопластических и ранних неопластических изменений слизистой оболочки мочевого пузыря и достоверное ингибирование канцерогенеза. Действие дипептида приводило к ингибированию как процесса инициации канцерогенеза, так и промоции, т.е. реализации опухолевого процесса.

Синтетические ди- и тетрапептиды при введении животным с перевиваемой гепатомой оказывали достоверный ингибирующий эффект на ранних сроках после инокуляции опухолевых клеток. При исследовании влияния пептидов на рост опухоли АКАТОЛ было установлено также их ингибирующее действие. Применение синтетических пептидов на протяжении латентного периода приводило к достоверному замедлению скорости роста перевиваемой саркомы М-1. Ингибирующий эффект проявлялся через 2 недели после окончания курса введения пептида и сохранялся в течение всего срока наблюдения. Кроме того, установлено, что после применения пептидов повышался уровень апоптозной гибели опухолевых клеток.

Влияние синтетических пептидов на канцерогенез исследовали на самках трансгенных мышей, несущих ген рака молочной железы. Число животных, у которых опухоли молочной железы не развились, в группе, получавшей тетрапептид, было в 1,6 раз больше, чем в контроле. Максимальный размер аденокарцином молочной железы у мышей, получавших этот пептид, был на 33 % меньше, чем в контроле. Экспрессия онкогена в опухолях молочной железы мышей, получавших тетрапептид, была снижена в 3,7 раза по сравнению с аналогичным показателем в опухолях контрольных мышей.

Экспериментальные исследования противоопухолевого действия природных и синтетических пептидов свидетельствуют о влиянии этих препаратов на механизмы канцерогенеза и перспективности их применения у онкологических больных.

В связи с тем, что природные пептиды способствуют восстановлению клеточного иммунитета и гормональной регуляции, а также обладают противоопухолевым действием, эти препараты применяли у онкологических больных в основном с гормонозависимыми формами опухолей (рак молочной железы, тела или шейки матки, яичников и другой локализации). У всех больных была проведена гистологическая верификация опухолевого процесса. Большинство испытуемых были подвергнуты комбинированному или комплексному методу лечения.

Природные пептиды применяли у больных раком молочной железы II-III стадии на фоне лучевой терапии. Препараты назначали по различным схемам: после окончания лучевой терапии, в середине курса и в последние 5-10 дней предоперационной лучевой терапии. У некоторых пациенток пептиды применяли в отдаленные сроки после проведения лучевой терапии (спустя 2-6 месяцев) в связи с развитием у них стойкой лейкопении и лимфопении, не поддающейся коррекции другими лекарственными средствами. Введение пептидов больным раком молочной железы способствовало увеличению количества лимфоцитов и Т-лимфоцитов в крови. Кроме того, у пациенток после иммунокоррекции улучшалась функциональная активность Т-клеток и восстанавливалась интенсивность реакций клеточного иммунитета. Введение препаратов больным в отдаленные сроки после облучения вызывало увеличение количества лейкоцитов в крови. Показатели клеточного иммунитета после применения препаратов практически нормализовались.

В клинических исследованиях, проведенных у больных раком шейки матки, получавших природные пептиды, отмечено увеличение числа и функциональной активности Т-лимфоцитов в периферической крови. Назначение препаратов больным раком шейки матки, получившим лучевое лечение или химиотерапию, оказывало выраженное защитное действие на гемопоэз, предупреждало развитие лейкопении, тромбоцитопении, а также воспалительных послеоперационных осложнений.

Результаты исследований свидетельствуют о перспективности применения сочетанной прогестинотерапии и иммунотерапии у первичных больных раком эндометрия. Изучение влияния природных пептидов на иммунологические показатели у больных раком эндометрия после предоперационного курса гормонотерапии показало, что лечение приводит к достоверному увеличению абсолютного числа лимфоцитов и Т-лимфоцитов. Одновременно с этим наблюдалось восстановление функциональной активности Т-лимфоцитов.

Результаты экспериментального изучения влияния синтетических пептидов на рост спонтанных, индуцированных и перевиваемых опухолей также послужили основанием для применения этих препаратов у онкологических больных.

Применение дипептида у больных колоректальным раком в возрасте старше 50 лет при проведении хирургического и комплексного лечения, а также использование его на фоне генерализации опухолевого процесса, развившейся после ранее проведенного радикального лечения, способствует нормализации иммунного статуса больных, уменьшению числа побочных и токсических эффектов химиотерапии. Использование 3 курсов препарата у больных данной категории в первые 6 месяцев после радикального лечения вызывало достоверное снижение частоты возникновения рецидивов заболевания и генерализации опухоли в ближайшие 2 года. 
Дипептид применяли у пациенток с раком молочной железы на фоне высокодозной полихимиотерапии. В процессе наблюдения (22 мес) отмечены положительные результаты у 100 % больных, не было выявлено рецидивов и метастазов. В тоже время, за этот период в контрольной группе с традиционными схемами лечения у 35,2% больных выявлены отдалённые метастазы. Применение препарата улучшало переносимость полихимиотерапии (снизилась частота рвоты, тошноты), отмечалось более быстрое восстановление количества лейкоцитов, лимфоцитов различных субпопуляций и тромбоцитов. Уменьшалась продолжительность пребывания больных в стационаре в среднем на восемь дней.

Онкомодифицирующие свойства дипептида оценивали при комплексном лечении пациенток с неоперабельными формами рака молочной железы и яичников. При этом у всех пациенток отмечались уменьшение болевого синдрома, восстановление аппетита и прибавка в весе.

Дипептид применяли у больных дисплазией или преинвазивной карциномой шейки матки в процессе хирургической конизации шейки матки. В результате проведенного исследования было установлено, что применение препарата способствовало восстановлению количества Т-лимфоцитов, показателей фагоцитоза и значительному повышению уровня естественных киллерных клеток. У 90% пациенток после проведенного лечения отмечены морфологические признаки регенерации в удаленном конусе шейки матки. При этом не было отмечено усиления морфологических признаков малигнизации эпителия шейки матки, наоборот, у многих больных тяжесть неопластической трансформации эпителия шейки матки после лечения снижалась. Среднее время до отторжения ожогового струпа у пациенток, получавших дипептид, составило 5±1,6 дней, у пациенток контрольной группы - 11±2,0 дней. При этом сокращение времени до отторжения струпа наблюдалось у 55% пациенток основной группы. Воспалительные осложнения (некроз с гнойным отделяемым) были отмечены у 10 % больных основной группы и у 70% - в контрольной группе. Послеоперационное течение на фоне применения дипептида отличалось быстрым разрыхлением и отторжением струпа и отсутствием выраженного некроза в области ожогового струпа. Средний период полной эпителизации послеоперационной раны у пациенток основной группы составил 29±2,4 дней, у пациенток контрольной группы - 48±7,2 дней.

В заключение необходимо признать, что основным направлением противоопухолевой терапии остается уничтожение опухолевой массы. Вместе с тем, развитие молекулярно-генетических исследований в последние годы открыли новые внутриклеточные взаимодействия и связи опухолевых клеток с микроокружением, иммунной и сосудистой системами, с нормальными тканями. Перспективность применения и дальнейшего развития методов биологической терапии онкологических заболеваний в свете новых научных знаний уже не вызывает сомнения. Наш клинический опыт позволяет утверждать, что применение пептидов больным независимо от стадии онкологического заболевания и проводимого лечения не только усиливает его эффективность, но и существенно повышает качество жизни этой категории больных. 

Литература:

1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. - СПб.: Наука, 2003. - 467 с.
2. Долгов Г.В., Цвелев Ю.В., Малинин В.В. Биорегулирующая терапия в акушерстве и гинекологии. - СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2004. - 144 с.
3. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины: 25 - летний опыт экспериментальных и клинических исследований. СПб.: - Наука, 1998. - 310 с.
4. Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. и др. Пептидные биорегуляторы: Применение в травматологии, хирургии, стоматологии и онкологии. - М.: Вузовская книга, 2004. - 400 с.
5. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Пептидные тимомиметики. - СПб.: Наука, 2000. - 158 с.
6. Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Пептидные биорегуляторы и старение. - СПб: Наука, 2003. - 232 с.
7. Хавинсон В.Х., Анисимов С.В., Малинин В.В., Анисимов В.Н. Пептидная регуляция генома и старение. - М.: Издательство РАМН, 2005. - 208 с.
8. Хавинсон В.Х., Баринов В.А., Арутюнян А.В., Малинин В.В. Свободнорадикальное окисление и старение. - СПб.: Наука, 2003. - 327 с.
9. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения. - СПб.: Фолиант, 2001. - 160 с.
10. Khavinson V.Kh. Peptides and Ageing // Neuroendocr. Lett. - 2002. - Vol. 23. Suppl. 3. - 144 p.
11. Khavinson V.Kh. Malinin V.V. Gerontological aspects of genome peptide regulation. - Basel: Karger, 2005. - 104 p.